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專家｜對醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中微生物檢驗的監(jiān)管研究

日期:2019-12-04

對于有微生物檢驗要求的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，尤其是高風險醫(yī)療器械（包括無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械）生產(chǎn)企業(yè)而言，微生物學檢驗是其產(chǎn)品質(zhì)量標準判斷中的重要指標。

開展醫(yī)療器械GMP檢查，有助于及時發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中的合規(guī)性問題，降低后續(xù)風險。借鑒藥品GMP的成功經(jīng)驗，醫(yī)療器械GMP在無菌室、微生物限度實驗室、陽性對照室的設(shè)置和布局要求，檢驗標準方面大量引用了藥品GMP的指導理念。

01、微生物檢驗實驗室組成及功能

對高風險醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)來說，需進行微生物檢驗的情況包括以下四種：廠房或檢驗室有潔凈度要求；生產(chǎn)工藝中使用純化水或注射用水；在非無菌產(chǎn)品出廠前對其初始污染菌控制水平有要求；無菌產(chǎn)品出廠前需進行無菌檢驗。

生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)不同檢查對象，選擇適宜且符合標準的檢測方法及相應判定指標。

典型的微生物檢驗實驗室由無菌室、微生物限度室及陽性對照室三部分組成，三部分各有分工。

無菌室

無菌室是用來檢驗無菌醫(yī)療器械及其原料、輔料是否無菌的場所。檢驗供試品是否被細菌和真菌污染，須在環(huán)境潔凈度萬級以下、局部潔凈度百級的單向?qū)恿骺諝鈪^(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中進行，檢驗全過程須嚴格遵循無菌操作要求，防止微生物污染。

微生物限度室

微生物限度室被用于終端滅菌醫(yī)療器械滅菌前的初始污染菌、產(chǎn)品初包裝的初始污染菌、潔凈區(qū)環(huán)境和工藝用水的微生物檢測，以及無菌過濾器的驗證、環(huán)境及設(shè)備消毒效果的驗證、滅菌效果的驗證等。

陽性對照室

陽性對照室被用于無菌試驗所需的陽性對照菌種及菌懸液的制備，培養(yǎng)基的適用性檢查，以及方法適用性試驗所需的標準菌懸液的制備。陽性對照室中的操作多為有菌操作，對操作人員及操作環(huán)境造成污染的可能性大。因此，陽性對照室必須具有獨立的空調(diào)系統(tǒng)，且應達到環(huán)境潔凈度萬級以下、局部潔凈度百級的要求，室內(nèi)空氣經(jīng)空氣過濾裝置處理后直接排向室外。

02、微生物檢驗中的常見不符合項

筆者通過匯總2015~2018年自身參與及各地藥監(jiān)部門公開的對60余家高風險醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的GMP檢查結(jié)果，調(diào)取其中與微生物檢驗有關(guān)的不符合項，并依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的指導原則及部分法規(guī)標準，對不符合項按特征類型進行歸類，總結(jié)出人員、潔凈區(qū)壓差、文件記錄、設(shè)施設(shè)備、計量校驗、初始污染菌控制、法規(guī)標準符合性及物料標識8個方面的共性缺陷項類型。

人員方面

相關(guān)質(zhì)檢人員未定期接受衛(wèi)生和微生物學基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)相關(guān)培訓。

新入職的檢驗員在未接受與其崗位要求相適應培訓的情況下即上崗。

培訓記錄表中缺少培訓具體內(nèi)容和考核評價方法。

檢驗室高壓蒸汽滅菌器操作人員無操作資格證書和相關(guān)培訓記錄。

專職檢驗員不具備所從事的微生物檢驗的專業(yè)知識背景，在接受現(xiàn)場提問時無法完整回答微生物檢驗項目相關(guān)規(guī)定的內(nèi)容。

相關(guān)人員未定期接受體檢，或健康證已過期。

潔凈區(qū)壓差方面

在微生物限度室、陽性對照室與更衣室之間，更衣室與更鞋室之間，更鞋室與外界非潔凈區(qū)之間無指示壓差的裝置。

陽性對照室與緩沖走廊之間的壓差顯示為正壓。

無菌室與室外大氣的靜壓差小于10帕。

壓差表損壞，開關(guān)門無反應。

文件記錄方面

未建立設(shè)備操作規(guī)程，操作規(guī)程未受控，現(xiàn)場存有已作廢文件。

未建立設(shè)備維護保養(yǎng)制度或規(guī)程，無相關(guān)維護保養(yǎng)記錄。

記錄簽名不全，相關(guān)記錄上無手寫簽名。

檢驗記錄造假。

記錄中信息缺失，無法滿足可追溯要求。

未提供原始檢驗記錄。

記錄中所描述的過程參數(shù)與文件規(guī)定不一致。

未制定對菌種傳代、使用和保存的管理規(guī)定，未見菌種的傳代、使用和銷毀記錄。

微生物檢驗用培養(yǎng)基無驗收標準及驗收記錄。

未進行清場，未能提供清場記錄。

設(shè)施設(shè)備方面

設(shè)施不足，如，未設(shè)置陽性對照室。

設(shè)備不足，如，微生物限度室中未設(shè)置對純化水進行微生物限度檢測用的薄膜過濾設(shè)備。

未在潔凈區(qū)開展微生物檢驗。

檢驗設(shè)備未設(shè)置在檢驗場所內(nèi)。

檢驗場所環(huán)境條件不符合要求。

空氣凈化系統(tǒng)安裝位置不合理，不便于開展日常監(jiān)測及維護保養(yǎng)。

計量校驗方面

未對檢驗設(shè)備實施校準或檢定。

校準或檢定證書不在有效期內(nèi)。

初始污染菌控制方面

未根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求對產(chǎn)品的初始污染菌控制進行規(guī)定。

未根據(jù)控制文件要求對產(chǎn)品的初始污染菌進行檢測。

未對初始污染菌檢測記錄進行匯總和趨勢分析。

未對初包裝材料的初始污染菌檢驗作出規(guī)定并提供檢測記錄。

法規(guī)標準符合性方面

檢測依據(jù)顯示為《中國藥典》2010版，而非現(xiàn)行、有效的《中國藥典》2015版。

文件規(guī)定中引用的標準與實際操作時遵循的標準不一致。

物料標識方面

未對暫存物料的冰箱進行有效的物料標識管理，無法識別部分物料的名稱、配制狀態(tài)、檢驗狀態(tài)；未對陽性菌種標明傳代次數(shù)。

檢驗用試劑的信息標識不全，如，未對理化實驗室中的部分化學試劑標識其品名、濃度、配制時間等。

經(jīng)過進一步統(tǒng)計可發(fā)現(xiàn)，微生物檢驗方面的常見共性缺陷項共36個。其中，文件記錄、人員、設(shè)施設(shè)備方面的共性缺陷在所有缺陷項中占比最高，分別約占27.8%、16.7%、16.7%。8個缺陷項類型的數(shù)量及所占比例情況按由高到低排列如表1所示。

通過以上分析可看出，微生物檢驗的常見共性缺陷項分布較廣，涵蓋人員、設(shè)備、物料、法規(guī)等各方面。這也反映出，大部分生產(chǎn)企業(yè)中的相關(guān)從業(yè)人員對近年來發(fā)布的相關(guān)配套指導原則、指南及行業(yè)標準，在理解和實施上存在不足，與應達到的標準相比存在較大差距。

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)（尤其是無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)）對如何按法規(guī)標準規(guī)定、合規(guī)地開展微生物檢驗，了解有待深入，在微生物檢驗實驗室設(shè)計、檢驗人員培訓、檢驗記錄的準備等方面存在不足，有必要接受相關(guān)專項培訓并進行整改。

微生物檢驗現(xiàn)場檢查要點

監(jiān)管人員在進行現(xiàn)場檢查時應熟知每種檢驗的具體要求，重點檢查培養(yǎng)基種類，主要檢驗儀器，試劑的配制，以及對照試驗、培養(yǎng)基適用性等。

筆者針對上述常見共性缺陷項，結(jié)合自身在醫(yī)療器械行業(yè)中的從業(yè)及監(jiān)管經(jīng)驗，就醫(yī)療器械GMP現(xiàn)場檢查中的微生物檢驗歸納出12條檢查要點（見表2），力求較全面地涵蓋現(xiàn)場檢查中監(jiān)管人員應重點關(guān)注的內(nèi)容，并為企業(yè)開展自查自糾提供切入點。

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