近日，葛蘭素史克（GSK）宣布一款創(chuàng)新乙肝療法取得了可喜的新進(jìn)展：在24周的治療后，有將近30%的慢性乙肝患者體內(nèi)已經(jīng)檢測(cè)不出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA！該公司的新聞稿也指出，這一積極數(shù)據(jù)使人看到了“功能性治愈乙肝”的可能。
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乙肝的疾病危害無(wú)需多言。作為一種由乙肝病毒感染引起的肝臟疾病，乙肝在全球影響了將近3億人的生活！即便經(jīng)過(guò)了治療，慢性乙肝還是可能會(huì)進(jìn)一步惡化，發(fā)展成肝硬化，甚至是肝癌等疾病。據(jù)估計(jì)，乙肝每年要造成近90萬(wàn)人的死亡。
盡管乙肝帶來(lái)了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，醫(yī)學(xué)界卻依舊缺乏根治乙肝的方法。目前，“功能性治愈”是乙肝治療的一大重點(diǎn)方向。這指的是雖然我們無(wú)法徹底將病毒清除出人體外，但通過(guò)治療，可以將其限制在非常低的水平，低到在血液中都無(wú)法被檢測(cè)出的地步。研究人員們也期望在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而無(wú)需繼續(xù)接受藥物的治療。
本次迎來(lái)可喜結(jié)果的療法，讓科學(xué)家們看到了實(shí)現(xiàn)功能性治愈的希望。這種療法叫做bepirovirsen，是一種反義寡核苷酸（ASO）。它就像鎖和鑰匙那樣，能精準(zhǔn)匹配乙肝病毒的RNA，并召喚肝細(xì)胞里的酶，摧毀來(lái)自乙肝的RNA，讓它失去活性。這樣一來(lái)，乙肝病毒就無(wú)法復(fù)制，也不能產(chǎn)生乙肝病毒抗原。此外，這種藥物還能進(jìn)一步刺激人體免疫系統(tǒng)，協(xié)助其消滅血液中的乙肝病毒。換句話說(shuō)，bepirovirsen可以雙管齊下，一方面抑制乙肝病毒的復(fù)制，一方面促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒的攻擊，減少乙肝慢性感染。該療法最初由Ionis Pharmaceuticals發(fā)現(xiàn)，并在2019年通過(guò)協(xié)議，轉(zhuǎn)為由GSK與Ionis共同開發(fā)。
在一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)中，bepirovirsen取得的結(jié)果令人振奮。在研究中，近460名患者被分為兩組，一組接受了標(biāo)準(zhǔn)的乙肝治療（核苷類似物療法），另一組則不接受標(biāo)準(zhǔn)治療。隨后，每一組的患者還進(jìn)一步被隨機(jī)分為四組，額外接受不同劑量/不同時(shí)長(zhǎng)bepirovirsen的治療。
研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)核苷類似物療法的患者組（227人），在使用300毫克bepirovirsen治療達(dá)24周的患者中，有28%的患者其乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可檢測(cè)的最低水平（Lower Limit of Quantification）。而對(duì)于沒(méi)有接受標(biāo)準(zhǔn)療法的患者群體（230人），接受同樣條件治療，且檢測(cè)不出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA的患者比例為29%。安全性上看，約有1%的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAEs）。
業(yè)內(nèi)知名媒體Endpoints的報(bào)道強(qiáng)調(diào)，這一結(jié)果表明無(wú)論是否接受了當(dāng)下的乙肝標(biāo)準(zhǔn)療法，bepirovirsen都能帶來(lái)類似的治療效果！這對(duì)于乙肝治療可能是個(gè)變革。因?yàn)楫?dāng)下的標(biāo)準(zhǔn)療法雖然能有效抑制乙肝病毒的表達(dá)，但一旦停藥，病毒就會(huì)反彈，所以需要患者終身服藥。而且其功能性治愈的比例不高，僅為1-5%。
GSK負(fù)責(zé)藥物開發(fā)的高級(jí)副總裁Chris Corsico博士對(duì)此結(jié)果感到振奮。在新聞稿中，他提到這些振奮人心的數(shù)據(jù)支持bepirovirsen的進(jìn)一步開發(fā)。作為單獨(dú)療法或是組合療法，它有望為慢性乙肝患者帶來(lái)“變革性的新治療選擇”。
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當(dāng)然，能否取得最終的功能性治愈，還需要評(píng)估該療法的效果是否持久。由于臨床試驗(yàn)的時(shí)長(zhǎng)所限，目前科學(xué)家們并不知道這個(gè)問(wèn)題的答案。Corsico博士在接受Endpoints的采訪時(shí)提到，他還不能稱這一療法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了功能性治愈，但現(xiàn)在的數(shù)據(jù)看起來(lái)很有前景。
“如果我們能使用單藥治療24周，然后停止治療，能取得和干擾素與核苷/核苷酸標(biāo)準(zhǔn)療法接近的效果，這無(wú)疑將是一個(gè)非凡的結(jié)果。”他點(diǎn)評(píng)道。未來(lái)的關(guān)鍵在于評(píng)估這一療法能否將乙肝病毒抑制到一個(gè)足夠低的水平，使免疫系統(tǒng)無(wú)需額外藥物，就能自發(fā)控制乙肝病情。
除此之外，Corsico博士還提到了未來(lái)的另一個(gè)重要評(píng)估方向——知道這種療法對(duì)哪些患者有效，又對(duì)哪些患者無(wú)效。“這一研究的目的之一在于收集一系列的生物標(biāo)志物，讓我們能通過(guò)這些數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)誰(shuí)對(duì)治療會(huì)有反應(yīng)，誰(shuí)又不會(huì)有反應(yīng)?！边@些數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)要到臨床試驗(yàn)結(jié)束后才能獲得。
綜合來(lái)看，本次乙肝療法所獲得的數(shù)據(jù)表明bepirovirsen有望改善當(dāng)下標(biāo)準(zhǔn)療法的效果。對(duì)于那些仍能檢測(cè)出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA的患者，GSK將評(píng)估與干擾素和靶向免疫療法進(jìn)行組合的效果，期待進(jìn)一步提高療效。同時(shí)，bepirovirsen作為單藥進(jìn)行治療的研究也預(yù)期將于明年上半年啟動(dòng)。倘若能證實(shí)這些療法的效果能長(zhǎng)效持久，無(wú)需終身治療，那將是乙肝治療范式的一大變革。我們期待這一天的早日到來(lái)，也期待創(chuàng)新療法能為全球病患帶來(lái)更多福祉。
參考資料：
[1] GSK presents promising new data for bepirovirsen, an investigational treatment for chronic hepatitis B, Retrieved June 27, 2022, from //www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/
[2] GSK says its drug for chronic hep B could ‘lead to a functional cure’ — but will it be alone or in combination? Retrieved June 27, 2022, from //endpts.com/gsk-says-its-drug-for-chronic-hep-b-could-lead-to-a-functional-cure-but-will-it-be-alone-or-in-combination/
[3] GSK stakes out path to hepatitis B functional cure after clearing virus in phase 2b trial, Retrieved June 27, 2022, from //www.fiercebiotech.com/biotech/gsk-stakes-out-path-hepatitis-b-functional-cure-after-clearing-virus-phase-2b-trial
[4] GSK, Ionis Present "Potentially Transformative" Data from Hepatitis B Hopeful, Retrieved June 27, 2022, from //www.biospace.com/article/gsk-ionis-partnership-poised-to-transform-hep-b-space-with-promising-phase-2-data/
