9月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱新版指導(dǎo)原則）。新版指導(dǎo)原則歷時兩年修改，伴隨新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的實施落地執(zhí)行，標志著體外診斷試劑臨床試驗改革進入深入實施階段。

新版指導(dǎo)原則響應(yīng)改革及行業(yè)發(fā)展要求

對于體外診斷行業(yè)來說，歷版臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則對產(chǎn)品的臨床研究都具有巨大的影響力，這是因為除了在歷版《體外診斷試劑注冊管理辦法》中有部分原則性規(guī)定外，通用的指導(dǎo)原則是體外診斷產(chǎn)品（IVD）開展臨床試驗的最主要依據(jù)。也因此，歷版臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則均堅持了完整全面的特點，將IVD臨床試驗相關(guān)的所有內(nèi)容用一個指導(dǎo)原則全面概括，如倫理要求、臨床實驗設(shè)計要求、機構(gòu)要求、結(jié)果報告要求等。
隨著醫(yī)療器械審評審批制度改革的深入推進，新版《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》在修訂過程中將IVD納入管理，這對IVD臨床試驗來說是一個巨大的進步。新版指導(dǎo)原則也引用了正在修訂中的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的內(nèi)容。
新版指導(dǎo)原則仍然延續(xù)了全面概括的特點，有利于行業(yè)較為全面地了解IVD臨床研究應(yīng)關(guān)注的所有問題。與2007年版本及2014年版本相比，本版指導(dǎo)原則變化較大。一方面，臨床試驗要求的改革是IVD臨床評價改革的重要組成部分，隨著IVD臨床評價改革的推進，需要開展臨床試驗的IVD品種集中于高風(fēng)險產(chǎn)品與新產(chǎn)品，臨床試驗設(shè)計更趨復(fù)雜，科學(xué)要求提升，同步的IVD臨床試驗質(zhì)量管理也需要進一步完善；另一方面，臨床試驗改革需適應(yīng)行業(yè)高質(zhì)量創(chuàng)新發(fā)展的需要，與國際相關(guān)要求接軌的同時還應(yīng)考慮中國國內(nèi)監(jiān)管特點，將國內(nèi)相關(guān)概念和方法與國際要求如IMDRF協(xié)調(diào)文件等對接，整體提升行業(yè)對臨床試驗的認識，從而引導(dǎo)行業(yè)更有效地開展臨床試驗，收集充分臨床證據(jù)，支持產(chǎn)品上市確認需求。
基于目前IVD臨床試驗面臨的現(xiàn)狀，創(chuàng)新產(chǎn)品和高風(fēng)險產(chǎn)品臨床試驗的技術(shù)難度相較于既往的臨床試驗有大幅提升，臨床試驗應(yīng)在倫理原則及嚴格的質(zhì)量管理下，以科學(xué)的設(shè)計、實施、統(tǒng)計和報告為產(chǎn)品提供充分有效的臨床證據(jù)。
與歷版臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則相比，新版指導(dǎo)原則的主要變化體現(xiàn)在堅持科學(xué)原則與提升質(zhì)量管理兩個重點方面。

科學(xué)原則貫穿臨床試驗設(shè)計實施全過程

基于之前IVD行業(yè)剛剛起步的情況，2007年起編寫的IVD臨床試驗指導(dǎo)原則更多是具體描述如何開展臨床試驗，如選擇已上市產(chǎn)品作為對照、三類試劑需要達到1000例、二類產(chǎn)品需要達到200例的入組樣本等。這種方式在行業(yè)發(fā)展之初起到了有效的指導(dǎo)作用，支持了大量傳統(tǒng)IVD產(chǎn)品上市。而隨著行業(yè)的發(fā)展，產(chǎn)品呈現(xiàn)多樣性與創(chuàng)新性的特點，這樣的指導(dǎo)原則已經(jīng)不能適應(yīng)產(chǎn)品臨床設(shè)計的需要，不能涵蓋所有產(chǎn)品的臨床要求。因此，新版指導(dǎo)原則更多是從臨床試驗設(shè)計的源頭出發(fā)，引導(dǎo)臨床試驗申辦者和研究者明確產(chǎn)品的臨床試驗?zāi)康?，選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)計類型、對比方法、臨床評價指標以及統(tǒng)計方法等設(shè)計臨床試驗方案，正確實施臨床試驗，更有效地總結(jié)和出具報告。
首先，新版指導(dǎo)原則厘清了IVD開展臨床試驗的目的、IVD臨床性能的概念。臨床試驗的目的在于證明體外診斷試劑能夠滿足預(yù)期用途要求，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應(yīng)證。這一概念的厘清，將糾正很長時間內(nèi)對IVD臨床試驗的誤解，避免將IVD臨床試驗的目的歸結(jié)為與已上市試劑或?qū)φ辗椒ǖ囊恢滦匝芯?。而臨床性能是指體外診斷試劑由預(yù)期使用者在預(yù)期使用環(huán)境中使用，針對目標人群獲得與受試者目標狀態(tài)相關(guān)的檢測結(jié)果的能力。臨床性能的概念也明確說明了IVD的臨床性能不僅包含檢測結(jié)果，還包括所有與臨床使用相關(guān)的因素，如使用者、使用環(huán)境、目標人群、目標狀態(tài)，特別是檢測結(jié)果與目標狀態(tài)之間的相關(guān)性。這兩個概念引入了IVD臨床試驗的最重要的目標與應(yīng)關(guān)注的相關(guān)因素，目標明確有利于臨床試驗設(shè)計者建立正確的研究思路，合理設(shè)計臨床試驗。
其次，關(guān)于IVD臨床試驗設(shè)計類型的描述在歷版指導(dǎo)原則中屬于首次出現(xiàn)。雖然大多數(shù)IVD臨床試驗均為觀察性研究中的橫斷面設(shè)計，然而隨著行業(yè)發(fā)展，臨床研究實踐中不難發(fā)現(xiàn)其他設(shè)計類型。新版指導(dǎo)原則提出，臨床試驗設(shè)計時應(yīng)根據(jù)體外診斷試劑的特點和預(yù)期用途，選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)計類型。設(shè)計類型的多樣性也說明了IVD臨床試驗可能面臨的復(fù)雜設(shè)計的情況。
第三，臨床試驗設(shè)計的科學(xué)性在指導(dǎo)原則中最顯著的體現(xiàn)是關(guān)于臨床試驗例數(shù)的要求。新版指導(dǎo)原則改變了一直以來IVD臨床試驗最低規(guī)定例數(shù)的要求，改為經(jīng)合理的統(tǒng)計學(xué)方法計算樣本量。這種方式將有效避免原指導(dǎo)原則最低1000例（第三類）要求帶來的樣本量過多的情況，同時也避免在某些需要更多樣本的研究中，認為只要達到最低樣本例數(shù)要求即可的誤解。合理的樣本量估算并不意味著降低臨床試驗例數(shù)要求，也不意味著唯統(tǒng)計學(xué)為準，新版指導(dǎo)原則中強調(diào)了樣本量估算的方法、應(yīng)考慮的因素等內(nèi)容。進行樣本量估算的目的是用最適宜的最小負擔(dān)樣本量，充分證明產(chǎn)品的臨床性能，體現(xiàn)的是科學(xué)的標準與原則。
第四，基于不同IVD產(chǎn)品臨床試驗的差異，通用指導(dǎo)原則很難對所有細節(jié)問題進行詳細的規(guī)定，但可以從思路上予以引導(dǎo)。新版指導(dǎo)原則中明確提出應(yīng)在臨床試驗全過程始終重視偏倚控制，從偏倚控制的視角去看待臨床試驗設(shè)計、實施與統(tǒng)計總結(jié)，將能夠更好地完成研究。如在受試者入組過程中，嚴格考慮避免選擇偏倚，確保臨床試驗入組人群最大程度貼近預(yù)期適用人群與適應(yīng)證。其他過程中偏倚控制的理念同樣適用。關(guān)于對比方法的選擇，新版指導(dǎo)原則強調(diào)對比方法的可比性與適宜性，不強調(diào)單一的與已上市產(chǎn)品對比，而是選擇相對適宜的方法，包括已上市產(chǎn)品、臨床參考標準、參考方法等。
第五，新版指導(dǎo)原則也關(guān)注了IVD臨床試驗中的一些特殊情況，如對于不同樣本類型的情形，之前的要求不夠細化，導(dǎo)致不同的情況下臨床要求相同或相近。該版指導(dǎo)原則中將不同樣本類型區(qū)分為不同的情況，根據(jù)不同樣本類型之間差異的程度提出不同的臨床要求，對于性能完全無差異的樣本，允許統(tǒng)一納入?yún)R總分析，體現(xiàn)了更精細科學(xué)的臨床要求。
科學(xué)設(shè)計與實施的臨床試驗是獲得有效臨床證據(jù)的基礎(chǔ)，新版指導(dǎo)原則堅持科學(xué)原則，并將其貫穿臨床試驗設(shè)計實施全過程。需要說明的是，作為通用指導(dǎo)原則，要實現(xiàn)的不是具體設(shè)計某一種產(chǎn)品臨床試驗，而是說明正確的目標、方向、思路與方法，引導(dǎo)行業(yè)用科學(xué)的思維去對待臨床研究，而不是僅從合規(guī)的思路去完成研究。

質(zhì)量管理即將進入有法可依新階段

科學(xué)的臨床試驗設(shè)計和實施離不開良好的質(zhì)量管理，質(zhì)量管理是實現(xiàn)臨床試驗結(jié)果真實、可靠的保障。新版指導(dǎo)原則修訂前期將IVD臨床質(zhì)量管理的所有內(nèi)容進行了梳理，后續(xù)隨著《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的修訂，IVD臨床試驗質(zhì)量管理即將進入有法可依的新階段。新版指導(dǎo)原則中不再包括通用質(zhì)量管理要求，而是直接引用《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的通用要求。
新版指導(dǎo)原則細化補充了IVD臨床試驗質(zhì)量管理細節(jié)的要求。如臨床試驗前管理，強調(diào)應(yīng)確保產(chǎn)品設(shè)計已定型，完成試驗體外診斷試劑的分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、質(zhì)量檢驗以及風(fēng)險受益分析等，且結(jié)果應(yīng)能夠支持臨床試驗；臨床試驗中使用的試劑按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求生產(chǎn)且質(zhì)量合格；臨床試驗開展過程中要求各臨床試驗機構(gòu)原則上應(yīng)當(dāng)盡量同期開展臨床試驗以避免偏倚造成中心效應(yīng)；數(shù)據(jù)與記錄更詳細地規(guī)定了對數(shù)據(jù)的管理和記錄的要求，這一點至關(guān)重要；對試驗試劑管理要求等。新版指導(dǎo)原則中的細化要求對《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的通用要求形成了有效補充，兩者結(jié)合將對IVD臨床試驗全過程的質(zhì)量管理提供有效依據(jù)。
除了上述兩方面的重點變化，IVD臨床試驗與其他臨床研究一樣必須遵循倫理原則。新版指導(dǎo)原則不再提及免于知情同意的情況，作為技術(shù)指導(dǎo)原則，僅提出基本倫理原則，不作具體涉及法規(guī)的規(guī)定。具體操作中應(yīng)由倫理委員會執(zhí)行國家衛(wèi)健委最新相關(guān)規(guī)定。
從整體上看，IVD臨床試驗的改革目的是適應(yīng)行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的需要，特別是對于高風(fēng)險產(chǎn)品和新產(chǎn)品來說，臨床證據(jù)的重要性不言而喻。只有依靠科學(xué)的設(shè)計、可靠的實施、嚴格的質(zhì)量管理，才能輸出真實、有效、可靠、充分的臨床證據(jù)，支持更好產(chǎn)品上市，服務(wù)于臨床診療。