??新冠抗原檢測試劑最近在美國很火。
??很火的原因是，根據(jù)華爾街日報9月17日的報道，美國政府開始意識到快速檢測在美國復(fù)工和復(fù)學(xué)中的重要性，并意識到美國在快速新冠檢測的使用上明顯落后于其他國家。
??很顯然拜登政府也開始采取行動來彌補這一不足，在上周宣布投資20億美金來提升快速抗原檢測試劑的生產(chǎn)能力，并加快向社區(qū)發(fā)放免費的抗原檢測試劑盒，連鎖的藥店也開始打折銷售。
??那么究竟是什么導(dǎo)致了美國在快速新冠抗原檢測試劑上明顯落后于歐洲和其他國家呢？
??目前在美國只有6家IVD公司的抗原自檢試劑獲得FDA的EUA授權(quán)，而歐洲獲得CE認(rèn)證的至少有三十家，為什么？問題主要出在抗原自檢試劑在美國做臨床比較難。
??為什么新冠抗原自檢試劑在美國做臨床這么難？原因主要有3個方面：
??1、缺少專注醫(yī)療器械的CRO公司
??2、新冠自檢試劑的臨床流程復(fù)雜
??3、便宜且合規(guī)的臨床點難找
??很多的中國IVD企業(yè)家一直覺得是FDA不會批準(zhǔn)抗原自檢試劑的EUA給中國的IVD企業(yè)，其實不然，不只是中國的IVD企業(yè)在美國做臨床難，美國的IVD企業(yè)做抗原自檢試劑的臨床也很難。FDA批準(zhǔn)的218家分子PCR檢測試劑企業(yè)中，大部分都是美國公司，可是，獲得抗原自檢試劑的美國企業(yè)也只有5家，主要瓶頸一樣也是臨床難做。
??針對這3個方面的挑戰(zhàn)，中國的IVD企業(yè)如何破解，本文將在最后介紹美國做新冠抗原自檢試劑的臨床流程，和臨床的主要參與者（Roles）：贊助方(Sponsor)，調(diào)查員（Investigator），臨床點管理（site manager）, 臨床調(diào)研員（CRA）他們的職能。
??了解了抗原自檢試劑的臨床流程，在美國選擇合適的CRO公司和臨床點時，就可以少走彎路！
??臨床難點一：美國市場缺少專注醫(yī)療器械的CRO公司
??CRO(Contract Research Organization, CRO)：是研究機(jī)構(gòu)外包的意思，也有人翻譯成研究合同外包。主要有兩類：臨床CRO和藥物研發(fā)CRO。
??臨床CRO：以接受委托臨床試驗（Clinical Trial）為主。主要以臨床研究為主、兼顧工藝研究、注冊申報、藥物生產(chǎn)以及藥物上市后再評價，也包括醫(yī)療器械的臨床試驗。
??藥物研發(fā)CRO：主要以藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究為主。涉及到：PK,PD研究，一致性評價研究，活性化合物，靶向標(biāo)記研究等。
??在美國有超過4,000家的CRO公司，但是絕大多數(shù)CRO公司主要為藥物研發(fā)和藥物臨床服務(wù)的，藥物研究和臨床的周期長，費用高。一款新藥的臨床一般要做10-12年，CRO公司會收取甲方非常高昂的費用。
??當(dāng)然，申請F(tuán)DA新藥批準(zhǔn)的專業(yè)性要求也高，需要非常專業(yè)的人，最低要求是博士學(xué)歷，所以CRO的人員成本相應(yīng)的也很高。
??而醫(yī)療器械的臨床周期比較短，一般就是1-6個月，(除非是非常復(fù)雜和創(chuàng)新的產(chǎn)品)，正常情況下臨床難度要比開發(fā)新藥低很多，從而CRO很難向甲方收很高的費用，對于CRO公司來說利潤不高，所以專注于醫(yī)療器械的臨床的CRO公司數(shù)量就少，一般是大型的CRO公司順帶著做的。
??大型CRO公司因為人員成本高，加上管理成本（overhead）多，基本上只有大型的藥廠可以承擔(dān)，或者是剛剛?cè)诹艘淮蠊P錢的Biotech公司可以承受。
??如果用這樣大型CRO公司做抗原自檢試劑的臨床，收費一定會很高。如果他們以前還沒有做過類似的臨床產(chǎn)品的經(jīng)驗，那收費就更高了，對他們來說，一般會組織一個團(tuán)隊來做，本來根本不需要一個大博士來做的工作，他們會找?guī)讉€博士來做，增加了人員成本，也就不得不提高費用。
??更頭疼的問題是，他們的臨床成功率還不一定高，用傳統(tǒng)研究新藥的思維方式，來解決一個簡單OTC的消費品（Consumer Product）臨床項目，就像高射炮打蚊子，效率低。
??如果找一個中小型以藥物開發(fā)為主的CRO公司，除非他們以前有做過和抗原自檢試劑類似的OTC產(chǎn)品，否則，會面臨同樣的問題，臨床成功率也不會高，只是費用比大型CRO公司要低一點而已。
??解決第一個難題的辦法，是要根據(jù)FDA關(guān)于新冠抗原自檢試劑的臨床要求，在美國找到專業(yè)做醫(yī)療器械的CRO公司，有做過類似新冠抗原自檢試劑產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗，最好是做過新冠抗原自檢試劑產(chǎn)品的臨床的CRO。
??臨床難點二：新冠抗原自檢試劑的臨床流程復(fù)雜
??在2020年7月29日FDA官網(wǎng)公布了針對新冠抗原自檢試劑的EUA指南“Template for Manufacturers ofMolecular and Antigen Diagnostic COVID-19 Tests for Non-Laboratory Use?！保渲蠸ection. J的第8部分包含了對臨床試驗的要求（Clinical Evaluation），包括了：
??1.臨床點的要求
??2.病人參與的要求
??3.對比試劑的要求和臨床樣品的要求
??4.差異性分析和解決方案
??5.臨床參與人數(shù)
??6.臨床結(jié)果計算
??新冠抗原自檢試劑的臨床樣本，和新冠分子PCR試劑以及抗原檢測試劑的實驗版（專業(yè)版）不一樣，必須是志愿者到臨床點做實地的取樣和做實地的檢測。專業(yè)版的樣本可以使用儲存的病毒樣本。
??在疫情期間，這個要求給臨床流程增加了很大的復(fù)雜性。臨床志愿者和CRO工作人員的健康安全，一直是FDA針對臨床Protocol設(shè)計中最重視的一個環(huán)節(jié)，在沒有疫情的情況下，對于檢測試劑的臨床來說這還相對容易做到，但是在新冠肆虐的當(dāng)下，滿足這個要求挑戰(zhàn)就大了很多。
??美國是全球新冠疫情的重災(zāi)區(qū)，截至8月28日美國已經(jīng)有4317萬人感染了新冠，已經(jīng)有超過69萬人死于新冠。
??臨床流程中要考慮針對志愿者在往來臨床點的途中，以及在臨床點的感染風(fēng)險，必須要有相對應(yīng)的防護(hù)措施。
??另外一個挑戰(zhàn)是志愿者的臨床同意書以及她/他的新冠相關(guān)信息，都需要花更多的時間和志愿者溝通。志愿者在臨床前是否有感染過新冠，是否打過疫苗，都涉及到個人隱私，如果不愿意透露，對于臨床數(shù)據(jù)的采集都會有影響。
??臨床難點三：便宜且合規(guī)的臨床點難找
??在第一個難點中，我們提到大部分的美國CRO公司都是服務(wù)制藥公司，那么他們自己擁有的臨床點，或者他們有外包的臨床點，都是圍繞著長期服藥和監(jiān)控為主的臨床過程，周期比較長，要10-12年。臨床點一般都在醫(yī)院的研究中心，或者是大學(xué)的研究中心，成本比較高。
??醫(yī)療器械需要的臨床點要求就完全不一樣，需要的是短平快，在盡短的時間里招募到足夠多的人，一般要在1-6個月，對于EUA的申請，更是需要在1-2個月的時間里就完成。每個志愿者的臨床過程也很短，對于新冠抗原自檢試劑的試驗，只需要10-30分鐘就結(jié)束了。
??所以對于新冠抗原自檢試劑臨床來說，CRO公司現(xiàn)有的臨床點，一般都不適合而且價格也太高。
??CRO如果之前沒有做過新冠抗原自檢試劑的臨床，都需要重新找臨床點，而疫情給CRO公司找到合適的臨床點增加了難度，F(xiàn)DA在2020年3月份也發(fā)布了在疫情期間選擇臨床點的指導(dǎo)文件 – “Covid19疫情期間醫(yī)療產(chǎn)品臨床試驗的指導(dǎo)手冊”。
??根據(jù)這個指導(dǎo)手冊，臨床點除了需提供滿足GCP（Good Clinical Practice）的證據(jù)，還需要提供額外的志愿者安全措施，保證志愿者不能在臨床的過程中感染新冠，這很顯然將增加臨床點的成本。
??對于CRO公司來說，為了盡快取得有效的陽性案例，臨床點還必須設(shè)在疫情嚴(yán)重的地區(qū)，這附近往往沒有CRO公司，又增加了臨床運營的風(fēng)險和成本，很多CRO公司在疫情期間把臨床點放在佛羅里達(dá)，那是一個從州長到一般民眾都不帶口罩的州，在這樣的地方工作，東北部的CRO公司人員是不愿意的。
??對于新冠抗原自檢試劑的臨床來說，CRO公司如何在附近找到好的臨床點是減少成本和加快臨床的關(guān)鍵。
??抗原自檢試劑在美國的臨床流程
??在美國做抗原自檢試劑的臨床，主要分成3個步驟：
??臨床前的準(zhǔn)備，申請IRB批準(zhǔn)和FDA同意
??臨床的執(zhí)行
??完成臨床報告
??臨床前的準(zhǔn)備包括了以下幾個關(guān)鍵步驟：
??申請IRB（倫理委員會）批準(zhǔn)和FDA的同意反饋是這個步驟需要完成的，也是整個臨床試驗最重要的兩個環(huán)節(jié)。
??要得到FDA的同意，這個過程中的幾個重點文件是關(guān)鍵，包括抗原自檢試劑針對用戶的使用說明，針對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的說明書，這兩個文件決定了FDA怎么看待這款產(chǎn)品，它是否符合FDA的新冠檢測大方向，產(chǎn)品是否有創(chuàng)新，用戶體驗是否符合美國民眾，這兩個文件的重要性，往往被很多中國IVD企業(yè)忽視了。
??臨床Protocol是一個標(biāo)準(zhǔn)性的文件，一般在50-100頁，需要盡量的詳細(xì)，必須充分考慮FDA關(guān)于抗原自檢試劑臨床的要求，以及符合FDA在疫情期間對于醫(yī)療產(chǎn)品臨床的指導(dǎo)要求，關(guān)鍵點是疫情期間志愿者的安全性如何得到保障。
??在這個步驟中，F(xiàn)DA還需要針對臨床點給出意見。
??獲得了FDA同意的回復(fù)和IRB的批準(zhǔn)，臨床就可以開始執(zhí)行了：
??在執(zhí)行步驟中，關(guān)鍵點是對所有參與臨床的CRA進(jìn)行培訓(xùn)，然后把收集臨床數(shù)據(jù)分成兩個步驟，第一步先收集少量的數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析，如果數(shù)據(jù)有問題，需要立刻調(diào)整招募策略，以及檢測的流程。
??在完成了所有數(shù)據(jù)收集后，就需要盡快完成數(shù)據(jù)的分析，如果數(shù)據(jù)不符合FDA的要求，主要是PPA（陽性符合率）和NPA（陰性差異性）。
??如果這兩個數(shù)據(jù)符合要求，基本上就大功告成了，最后只需要完成第三個步驟：臨床的最終報告。
??雖然我們的臨床功能數(shù)據(jù)結(jié)果符合了FDA的要求，F(xiàn)DA還是需要看到實驗數(shù)據(jù)的可靠性，數(shù)據(jù)收集的流程，如果FDA需要，必須在48小時提供原始數(shù)據(jù)。
??最后一步是，F(xiàn)DA在2021年9月23日針對新冠檢測試劑EUA的新增要求，制造商必須根據(jù)最新變異病毒進(jìn)行持續(xù)的臨床試驗，F(xiàn)DA有權(quán)要求制造商在48小時內(nèi)提供最新變異病毒的臨床數(shù)據(jù)，當(dāng)然如果沒有新的變異病毒，這個要求是不適用的。
??關(guān)于不同臨床人員的角色和職能，在這里我們需要強調(diào)一下Investigator的重要性。所有的臨床人員里，Investigator是最關(guān)鍵的一個角色，也是FDA在審核臨床Protocol和最后的臨床報告時，最關(guān)鍵的一個人，是的，Investigator必須是個人，不能是機(jī)構(gòu)。Investigator的教育背景，工作經(jīng)驗，合規(guī)培訓(xùn)背景等，都是FDA在審批臨床Protocol時關(guān)注的。
??Investigator的主要作用是統(tǒng)籌整個臨床試驗的執(zhí)行，必須嚴(yán)格按照臨床Protocol的流程來操作，任何調(diào)整都必須獲得Sponsor的同意，并且需要修改Protocol和獲得IRB的同意。
??保證臨床志愿者的安全是Investigator最重要的職責(zé)之一，同時要保證臨床試驗點的運營符合GCP的規(guī)范，最新FDA法規(guī)和指南。
??在執(zhí)行臨床之前，Investigator負(fù)責(zé)所有臨床人員的招募和培訓(xùn)，志愿者的招募和面試，監(jiān)督臨床試驗的流程符合Protocol等。
??對于希望在美國申請新冠抗原檢測試劑臨床試驗的IVD企業(yè)，以上的臨床流程介紹對你們在美國選擇合適的CRO公司完成臨床能有所幫助。