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【CMDE】左心耳封堵器系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告公開（CQZ2101027）

日期:2022-11-18

受理號(hào)：CQZ2101027

醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告?

產(chǎn)品中文名稱：左心耳封堵器系統(tǒng)?

產(chǎn)品管理類別：第三類?

申請(qǐng)人名稱：杭州德諾電生理醫(yī)療科技有限公司?

國家藥品監(jiān)督管理局?

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

基本信息?

一、申請(qǐng)人名稱杭州德諾電生理醫(yī)療科技有限公司?

二、申請(qǐng)人住所浙江省杭州市臨平區(qū)東湖街道龍船塢路96號(hào)3幢1樓127 室?

三、生產(chǎn)地址浙江省杭州市濱江區(qū)西興街道江陵路88號(hào)2幢3樓316室、 1樓105室

技術(shù)審評(píng)概述?

一、產(chǎn)品概述?

（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成?

左心耳封堵器系統(tǒng)由左心耳封堵器和輸送器組成，其中左心耳封堵器由密封盤和錨定盤連接而成。輸送器由輸送鞘管、擴(kuò)張器、裝載器、輸送鋼纜和止血閥組成。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。?

（二）產(chǎn)品適用范圍?

左心耳封堵器系統(tǒng)適用于有卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc評(píng) 分≥2分），且長期口服抗凝治療禁忌的非瓣膜性房顫患者。?

（三）型號(hào)/規(guī)格?

表1 左心耳封堵器型號(hào)規(guī)格表

表2 輸送器型號(hào)規(guī)格表

（四）工作原理?

左心耳封堵器主體采用鎳鈦合金材料制作而成，通過輸送器輸送到左心耳位置后會(huì)自行膨脹，錨定盤與左心耳壁貼附，通過自身的徑向支撐力及錨定倒鉤將左心耳封堵器固定在左心耳錨定區(qū)域；密封盤覆蓋在左心耳開口位置，通過其阻流膜封堵左心耳。?

二、臨床前研究概述?

（一）產(chǎn)品性能研究?

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求研究產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表3所示。?

表3 產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目摘要

2. 產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)?

產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括模擬使用性能、疲勞性能、MRI兼容性研究、有限元分析研究、原材料金屬成分分析研究、縫合線和覆膜性能研究、左心耳封堵器鎳離子體外釋放研究、乙醇?xì)埩?量研究、貨架效期研究、射線可探測(cè)性研究等。

針對(duì)左心耳封堵器及輸送器亦開展了相應(yīng)的性能驗(yàn)證。?

（二）生物相容性?

該產(chǎn)品包含左心耳封堵器和輸送器兩部分，其中左心耳封堵器為植入器械，與循環(huán)血液長期接觸；輸送器為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸。申請(qǐng)人按照 GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì) 植入器械及外部接入器械分別進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受，具體評(píng)價(jià)項(xiàng)目詳見表4。?

表4 生物相容性評(píng)價(jià)表

（三）滅菌?

該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供了滅菌確認(rèn)報(bào)告，證明無菌保證水平可達(dá)10-6。針對(duì)環(huán)氧乙烷殘留量開展了研究。?

（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品貨架有效期為三年。

申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和模擬運(yùn)輸驗(yàn)證報(bào)告等。?

（五）動(dòng)物研究?

申請(qǐng)人開展了犬模型的動(dòng)物試驗(yàn)研究，通過器械操作、大體解剖觀察、組織切片觀察、超聲檢查、造影檢查等評(píng)價(jià)器械可操作性和封堵器植入后的安全性。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。

三、臨床評(píng)價(jià)概述?

申報(bào)產(chǎn)品通過臨床試驗(yàn)路徑開展臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)為前瞻性、多中心、單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)，預(yù)計(jì)入組受試者163例。?

（一）臨床試驗(yàn)方案主要內(nèi)容：?

1. 主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 術(shù)后6個(gè)月左心耳關(guān)閉率（封堵器植入后，經(jīng)超聲證實(shí)沒有前向或逆向的血流穿過封堵器，封堵器邊緣殘余前向或逆向血流≤3mm，殘余分流≥3級(jí)）。

2. 次要終點(diǎn)?

- 器械成功率（順利輸送左心耳封堵器至左心耳，成功釋放左心耳封堵器，順利撤出輸送系統(tǒng)）；?

- 技術(shù)成功率（封堵器植入成功，且殘余分流<5mm，并無主要不良事件出現(xiàn)）；?

- 12個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中率（事件/病人年）；?

- 缺血性腦卒中是指由短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成或腦栓塞等原因引起的腦部本身病變和（或）全身血液循環(huán)紊亂導(dǎo)致腦血液供給障礙所造成的神經(jīng)功能缺失。缺血性腦卒中定義為卒中發(fā)生后90天的修正Rankin分?jǐn)?shù)（mRS）≥2；?

- 術(shù)后7天內(nèi)主要不良事件（MAE）發(fā)生率；MAE定義：不明原因的死亡或任何器械或手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，包括但不局限于：死亡，需要心包穿刺或手術(shù)的嚴(yán)重心包填塞，器械栓塞，手術(shù)相關(guān)的中風(fēng)。?

- 術(shù)后45天、6個(gè)月、12個(gè)月器械或手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率；?

- 術(shù)后 45天、6個(gè)月、12個(gè)月不良事件發(fā)生率；?

- 術(shù)后45天、6個(gè)月、12個(gè)月卒中率；?

- 封堵器性能：采用多普勒超聲心動(dòng)圖，評(píng)價(jià)術(shù)后7天內(nèi)或出院前（以先到時(shí)間點(diǎn)為準(zhǔn)）、術(shù)后45天、6個(gè)月和12個(gè)月的器械性能（包括移位、脫落、返流、器械相關(guān)的血栓形成）。?

（二）臨床試驗(yàn)結(jié)果?

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，168例患者中有163例納入全分析集（FAS），152例納入符合方案分析集（PPS）。?

1. 主要終點(diǎn)?

在FAS集，受試者術(shù)后6個(gè)月左心耳關(guān)閉率為96.32%，95% 可信區(qū)間為（92.16%-98.64%）；在PPS集，152例受試者術(shù)后6 個(gè)月左心耳關(guān)閉率為100.00%，95%可信區(qū)間為（97.6%-100%）?

2. 次要終點(diǎn)?

器械成功率為100.00%；技術(shù)成功率為99.39%；12個(gè)月內(nèi) 的缺血性腦卒中率為1.23%；術(shù)后45天、6月和12月卒中率分別為0.61%、0.61%和2.45%；術(shù)后7天、45天、6個(gè)月及12個(gè)月器械相關(guān)的血栓發(fā)生率分別為0.00%、0.66%、2.04%和0.00%；術(shù)后7天、45天、6個(gè)月及12個(gè)月返流發(fā)生率分別為0.00%、 0.70%、0.00%和2.00%；術(shù)后7天、45天、6個(gè)月及12個(gè)月移位和脫落發(fā)生率均為0.00%。術(shù)后7天內(nèi)主要不良事件（MAE）發(fā)生率為0.61%；術(shù)后12個(gè)月不良事件：共發(fā)生120（73.62%）例不良事件，共370例次不良事件，與試驗(yàn)器械相關(guān)的不良事件為15例；術(shù)后12個(gè)月嚴(yán)重不良事件：共發(fā)生26（15.95%）例嚴(yán)重不良事件，共28例次嚴(yán)重不良事件，與試驗(yàn)器械相關(guān)的不良事件4例。?

申請(qǐng)人后續(xù)補(bǔ)充分析了12個(gè)月左心耳關(guān)閉率，其中，F(xiàn)AS 集161例，PPS集151例，F(xiàn)AS集術(shù)后12個(gè)月左心耳關(guān)閉率為 98.77%，95%可信區(qū)間為（95.64%-99.85%）；PPS集術(shù)后12個(gè) 月左心耳關(guān) 閉率為 99.34% ， 95% 可信區(qū) 間為（ 96.39%- 99.98%）。

四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定?

受益：左心耳封堵器系統(tǒng)適用于有卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2- VASc 評(píng)分≥2 分），且長期口服抗凝治療禁忌的非瓣膜性房顫患者。

風(fēng)險(xiǎn)：該產(chǎn)品臨床使用可能為適用人群帶來的主要風(fēng)險(xiǎn)為：心包積液、心包填塞、器械相關(guān)血栓形成、空氣栓塞、器械脫落等。根據(jù)申請(qǐng)人提供的申報(bào)資料，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品的上市為適用人群帶來的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。?

為保證用械安全，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避，需在說明書中提示以下信息：?

（一）產(chǎn)品適用范圍?

左心耳封堵器系統(tǒng)適用于有卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc 評(píng) 分≥2 分），且長期口服抗凝治療禁忌的非瓣膜性房顫患者。?

（二）警示?

1. 本器械只能由經(jīng)過介入操作培訓(xùn)的醫(yī)生使用，由醫(yī)生嚴(yán) 格按照適應(yīng)癥選擇病人。本公司不負(fù)責(zé)任何由于未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用而造成的直接的或因此引起的損傷和費(fèi)用。?

2. 潛在的器械栓塞會(huì)存在，手術(shù)醫(yī)生需要為這種情況做出取出栓塞器械的準(zhǔn)備。?

3. 如果在手術(shù)的任何階段遇到阻力，停止手術(shù)，只有明確產(chǎn)生阻力的原因后才可繼續(xù)手術(shù)。?

4. 對(duì)鎳鈦有過敏反應(yīng)的患者可能因左心耳封堵器的植入而發(fā)生過敏反應(yīng)。

5. 如果滅菌的包裝打開或破損，禁止使用。?

6. 本器械在出廠時(shí)進(jìn)行了一次環(huán)氧乙烷滅菌，不得重新滅菌或重復(fù)使用，本器械為一次性使用。重新滅菌可能會(huì)滅菌不充分，也可能會(huì)導(dǎo)致故障損傷病人。?

7. 本器械必須在有效期內(nèi)使用，使用前應(yīng)詳細(xì)閱讀說明書。使用前應(yīng)仔細(xì)檢查器械各個(gè)組件，若出現(xiàn)受損等異?，F(xiàn) 象，應(yīng)立即停止使用。?

8. 器械在進(jìn)入人體之前應(yīng)檢查輸送鋼纜與封堵器的螺紋配合情況，螺紋配合圈數(shù)應(yīng)大于等于 4 圈，若少于 4 圈則應(yīng)更換器械。?

9. 若封堵器進(jìn)入輸送鞘管中的推送力過大或無法推進(jìn)，術(shù)者應(yīng)更換封堵器或輸送器。?

10. 回收次數(shù)不超過五次。如仍無法達(dá)到合適效果，則需更換新器械。

11. 左心耳是薄壁結(jié)構(gòu)。在接近左心耳以及放置封堵器時(shí) 應(yīng)小心謹(jǐn)慎。?

12. 術(shù)中左心耳封堵器系統(tǒng)需充分排氣，直到系統(tǒng)中沒有空氣為止。

13. 房間隔穿刺后，在整個(gè)手術(shù)期間對(duì)患者進(jìn)行充分肝素化治療，維持激活凝血時(shí)間 (ACT)?250?s 以上。?

14. 植入封堵器時(shí)應(yīng)在 X 線透視和超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下進(jìn) 行。?

15. 封堵器的選擇應(yīng)基于使用 X 線透視和超聲心動(dòng)圖引導(dǎo) （推薦 TEE）在多個(gè)角度（即 0°、45°、90°、135°）獲得的準(zhǔn) 確的 LAA?測(cè)量值。?

16. 左心耳封堵器在植入過程中要評(píng)估其錨定位置，避免對(duì)回旋支造成影響。?

17. 左心耳封堵器在釋放前要充分牽拉以評(píng)估其錨定穩(wěn)定性。?

18. 術(shù)后應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，詳見“后處理”部分?

（三）注意事項(xiàng)?

1. 本器械儲(chǔ)存在常溫、干燥的室內(nèi)，保持環(huán)境清潔、通風(fēng) 良好、無腐蝕性氣體。?

2. 本器械不得通過其他方法滅菌。?

3. 本器械不得接觸有機(jī)溶劑。?

4. 本器械運(yùn)輸時(shí)，嚴(yán)禁擠壓、淋濕暴曬，搬運(yùn)時(shí)小心輕放。

5. 本器械使用前發(fā)現(xiàn)任何疑問，可直接與代理商或生產(chǎn)廠家取得聯(lián)系。?

6. 左心耳封堵器的MRI相容性：左心耳封堵器經(jīng)過非臨床測(cè)試，在以下的條件進(jìn)行MRI檢查是安全的：- 靜磁場(chǎng)小于等于3T。- 磁場(chǎng)梯度空間為小于等于720G/cm。- 在最大全身特定平均吸收率（SAR）3W/KG下掃描15分鐘。?

7. 醫(yī)生應(yīng)依據(jù)臨床狀況來判斷，在本器械使用前、中和后抗凝劑或抗血小板藥的使用。?

8. 如果病人已經(jīng)植入了除顫器（ICD）和探頭，醫(yī)生應(yīng)非常謹(jǐn)慎。?

9. 確信血管的大小對(duì)于選擇的輸送鞘管是充分的。?

10. 如果植入左心耳封堵器后，在該植入點(diǎn)或附近進(jìn)行消融手術(shù)時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該非常謹(jǐn)慎。?

11. 應(yīng)該通過標(biāo)準(zhǔn)的介入心血管導(dǎo)管技術(shù)來使用本器械。?

（四）禁忌證?

左心耳封堵器系統(tǒng)禁止用于但不限于以下情況：?

1. 不適合本器械規(guī)格規(guī)定的病人。?

2. 病人存在心臟內(nèi)血栓。

3. 病人存在心內(nèi)膜炎癥或傳染病產(chǎn)生的病菌。?

4. 對(duì)X射線有禁忌或不適合TEE（經(jīng)食道超聲）檢查的病人。?

5. 對(duì)鎳鈦過敏的病人。?

6. 低卒中風(fēng)險(xiǎn)且低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。?

7. 左心耳的解剖結(jié)構(gòu)不適合植入封堵器的病人。?

8. 病人已經(jīng)在心血管腔內(nèi)放置了其他器械，會(huì)干涉放置該器械的。

綜合評(píng)價(jià)意見?

本申報(bào)產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械（創(chuàng)新編號(hào)：CQTS1600175）。申請(qǐng)人的注冊(cè)申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù) 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第 739 號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 4 號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)后，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。?

2022 年 11 月 4 日

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