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【CMDE】集成膜式氧合器注冊技術(shù)審評報告公開

日期:2022-11-15

受理號：CQZ2200020

醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告?

產(chǎn)品中文名稱：集成膜式氧合器?

產(chǎn)品管理類別：第三類?

申請人名稱：東莞科威醫(yī)療器械有限公司

國家藥品監(jiān)督管理局?

醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

基本信息?

一、申請人名稱

東莞科威醫(yī)療器械有限公司

二、申請人住所

廣東省東莞市東城街道同慶路1號

三、生產(chǎn)地址

廣東省東莞市東城街道同慶路1號

技術(shù)審評概述?

一、產(chǎn)品概述

（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

該產(chǎn)品由氧合器組件（集成氣體交換器和熱交換器）和靜脈貯血器系統(tǒng)組成，可組合使用，氧合器組件集成動脈微栓過濾功能（可選）。中空纖維變溫膜的材料為聚酯，中空纖維氧壓膜的材料為聚丙烯，氧合器殼體和貯血器殼體均為聚碳酸酯。本產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。

（二）產(chǎn)品適用范圍

該產(chǎn)品適用于體重＞10kg的患者。氧合器適用于體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調(diào)節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集、存儲和過濾血液。

（三）型號/規(guī)格

HRMO-70F、HRMO-70、HRMO-50F、HRMO-50、HRMO-30F、HRMO-30、MOB-70F、MOB-70、MOB-50F、MOB-50、MOB-30F、MOB-30、HCVR-40F、HCVR-20F

（四）工作原理

該產(chǎn)品的工作原理是通過中空纖維狀的高分子半透膜進(jìn)行氣血交換，中空纖維膜內(nèi)走氣、膜外走血，血液與氣體在中空纖維膜兩側(cè)實(shí)現(xiàn)氧氣和二氧化碳交換，使靜脈血氧合為動脈血，以滿足心外科手術(shù)中病患的血液氧合需求。

該產(chǎn)品集成的熱交換功能通過中空纖維膜，利用可變溫水循環(huán)來控制血液溫度，水和血液分別在熱交換中空纖維膜內(nèi)外流動，并通過熱交換根據(jù)臨床需求來升高或降低循環(huán)血液溫度。

微栓過濾功能的實(shí)現(xiàn)是通過包覆于氧壓膜外層的微栓過濾膜過濾血液中的微栓。

二、臨床前研究概述

（一）產(chǎn)品性能研究

該產(chǎn)品的氧合器組件的物理性能指標(biāo)包括外觀、標(biāo)識、血液通道密合性、液體通道密合性、血液容積、接頭、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、熱交換器的熱交換系數(shù)、血細(xì)胞破壞、由時間決定的性能變化、濾除率、氣泡處理能力等。

該產(chǎn)品的靜脈貯血器系統(tǒng)組件的物理性能指標(biāo)包括血液容量、接頭、氣泡處理能力、預(yù)充量、祛泡特性、容量校準(zhǔn)、濾除率、通透量、動態(tài)預(yù)充量、靜脈貯血器系統(tǒng)自動閥門觸發(fā)壓力、血液通道密合性等。

該產(chǎn)品的化學(xué)性能指標(biāo)包括重金屬、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留等。

該產(chǎn)品其他性能指標(biāo)包括無菌、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素。

該產(chǎn)品展開性能研究并制定產(chǎn)品技術(shù)要求，其檢測報告的檢測結(jié)果顯示產(chǎn)品符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

（二）生物相容性

該產(chǎn)品與循環(huán)血液短期接觸（時間不超過6小時），申請人依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評價，選擇開展的生物學(xué)試驗(yàn)包括：熱原、細(xì)胞毒性、遲發(fā)性超敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、體外血栓形成、溶血、補(bǔ)體（C3a）激活試驗(yàn)、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)試驗(yàn)和部分凝血活酶時間（PTT），通過生物學(xué)試驗(yàn)等證明該產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險可接受。

（三）滅菌

該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)通。申請人提交了滅菌確認(rèn)報告，證明無菌保證水平可達(dá)10^-6,環(huán)氧乙烷殘留量不大于10mg/kg。

（四）產(chǎn)品有效期和包裝

該產(chǎn)品有效期為三年。申請人提供了加速老化的有效期驗(yàn)證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運(yùn)輸模擬驗(yàn)證資料。

（五）動物研究

申請人以試驗(yàn)豬為模型開展了動物試驗(yàn)研究。以已上市產(chǎn)品作為對照，評價了該產(chǎn)品在心肺轉(zhuǎn)流術(shù)中的安全性和有效性。試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計和分析顯示，該產(chǎn)品非劣于對照器械，產(chǎn)品達(dá)到動物試驗(yàn)方案設(shè)定的安全性、有效性和可操作性評價要求。

三、臨床評價概述

申請人通過臨床試驗(yàn)路徑開展臨床評價,臨床試驗(yàn)在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、武漢亞洲心臟病醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、天津市胸科醫(yī)院開展,臨床試驗(yàn)設(shè)計為多中心、隨機(jī)、單盲、陽性平行對照、非劣效驗(yàn)證的試驗(yàn)設(shè)計。計劃入組160例，試驗(yàn)組與對照組分別80例。對照組：使用QUADROX-i膜式氧合器（邁柯唯MAQUET）。

（一）臨床試驗(yàn)方案主要內(nèi)容

1.主要有效性評價指標(biāo)主要有效性評價指標(biāo)為達(dá)標(biāo)率。達(dá)標(biāo)定義為在常規(guī)體外循環(huán)操作條件下，其氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力滿足下述評價標(biāo)準(zhǔn)。

·氧合性能：升主動脈阻斷后降溫最低點(diǎn)（鼻咽溫31.5℃±1.5℃）、體外循環(huán)結(jié)束時（麻醉恢復(fù)呼吸前），各時點(diǎn)動脈血?dú)釶aO2＞150mmHg；

·二氧化碳排出能力：升主動脈阻斷后降溫最低點(diǎn)（鼻咽溫31.5℃±1.5℃）、體外循環(huán)結(jié)束時（麻醉恢復(fù)呼吸前），各時點(diǎn)動脈血?dú)釶aCO2≤45mmHg；

·變溫能力評價標(biāo)準(zhǔn)：滿足臨床治療需要。

常規(guī)體外循環(huán)操作條件：

·氣血比：0.5:1～1:1；

·氧濃度：≥40%；

·降溫、復(fù)溫時，水溫與鼻咽溫的溫差不超過10℃。

2.次要有效性評價指標(biāo)

·降溫速率：開始降溫至初次連續(xù)降溫結(jié)束時的鼻咽溫差和時間差之比［體外循環(huán)手術(shù)期間］

·復(fù)溫速率：開始復(fù)溫至初次連續(xù)復(fù)溫結(jié)束時的鼻咽溫差和時間差之比［體外循環(huán)手術(shù)期間］

血庫血液表面是否有持續(xù)較多氣泡［體外循環(huán)手術(shù)期間］

3.安全性指標(biāo)

·是否出現(xiàn)變溫裝置滲漏致水血混合［體外循環(huán)手術(shù)期間］

·是否出現(xiàn)中空纖維破裂致氣血混合［體外循環(huán)手術(shù)期間］

·是否出現(xiàn)管路或殼體破裂、接口漏液［體外循環(huán)手術(shù)期間］

·氧合器排氣孔有無血漿滲漏［體外循環(huán)手術(shù)期間］

·血細(xì)胞破壞率：游離血紅蛋白增加率、白細(xì)胞上升率及血小板下降率［體外循環(huán)手術(shù)前、降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時］

·轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、血清尿素和肌酐［術(shù)后12-24小時內(nèi)］

·乳酸、酸堿度、堿剩余［體外循環(huán)手術(shù)前、結(jié)束時］

不良事件及嚴(yán)重不良事件

4.一般觀察指標(biāo)：體外循環(huán)過程中監(jiān)測參數(shù)：轉(zhuǎn)機(jī)時間、阻斷時間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。

（二）臨床試驗(yàn)結(jié)果

總共入組160例受試者。159例（99.4%）受試者完成試驗(yàn)（試驗(yàn)組80例，對照組79例），1例（0.6%）受試者退出試驗(yàn)。本次試驗(yàn)意向治療集160例，調(diào)整意向治療集159例，符合方案集157例，安全性集159例。

1.有效性評價:

產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率試驗(yàn)器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，對照器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，兩組無顯著性差異（P=1.000）。采用Newcombe法估計兩組率差的95%置信區(qū)間，試驗(yàn)器械與對照器械產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差為0.0%，相應(yīng)的95%置信區(qū)間為（-7.2%,7.2%），其95%置信區(qū)間下限大于-10%，。

采用CMH檢驗(yàn)，經(jīng)中心校正后，兩組達(dá)標(biāo)率無顯著性差異（P=0.990），采用基于MH權(quán)重的分層Newcombe法估計經(jīng)中心校正的兩組產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差-0.0%[95%CI：-6.0%,5.9%]，其95%置信區(qū)間下限亦大于-10%。

采用CMH檢驗(yàn)，經(jīng)體重分層（<=40kg,>40kg）校正后，兩組達(dá)標(biāo)率亦無顯著性差異（P=1.000），采用基于MH權(quán)重的分層Newcombe法估計經(jīng)中心校正的兩組產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差-0.0%[95%CI：-5.9%,5.9%]，其95%置信區(qū)間下限亦大于-10%。

基于PPS分析顯示，產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率試驗(yàn)器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，對照器械97.4%[95%CI：91.0%,99.7%]，兩組無顯著性差異（P=1.000）。兩組產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差為-1.2%[95%CI：-8.3%,5.6%]，其95%置信區(qū)間下限大于-10%。采用CMH檢驗(yàn)，分別經(jīng)中心和體重分層（<=40kg,>40kg）校正后，兩組達(dá)標(biāo)率亦均無顯著性差異（P>0.05），兩組產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差分別為-1.3%[95%CI：-6.7%,4.2%]和-1.2%[95%CI：-6.7%,4.2%]，其95%置信區(qū)間下限均大于-10%。

基于MITTS的分析結(jié)果顯示，平均降溫速率，試驗(yàn)器械為0.39±0.20℃/min，對照器械為0.38±0.17℃/min。經(jīng)中心、體重分層（<=40kg,>40kg）及降溫開始時鼻咽溫校正后，兩組降溫速率的調(diào)整后最小二乘均數(shù)差值（試驗(yàn)器械-對照器械，下同）為0.03[95%CI：-0.03,0.09]，組間比較無顯著性差異（P=0.303）?；赑PS的分析結(jié)果顯示，降溫速率分析結(jié)論與基于MITTS的分析結(jié)論一致。

基于MITTS的分析結(jié)果顯示，平均復(fù)溫速率，試驗(yàn)器械為0.29±0.16℃/min，對照器械為0.26±0.14℃/min。經(jīng)中心、體重分層（<=40kg,>40kg）及復(fù)溫開始時鼻咽溫校正后，兩組復(fù)溫速率的調(diào)整后最小二乘均數(shù)差值為0.03[95%CI：-0.01,0.07]，組間比較無顯著性差異（P=0.106）。基于PPS的分析結(jié)果顯示，復(fù)溫速率分析結(jié)論與基于MITTS的分析結(jié)論一致。

2.安全性評價:

所有受試者試驗(yàn)期間均未發(fā)生血庫血液表面有持續(xù)較多氣泡、變溫裝置滲漏致水血混合、中空纖維破裂致氣血混合、管路或殼體破裂、接口漏液及氧合器排氣孔血漿滲漏等現(xiàn)象。試驗(yàn)期間均未發(fā)生器械缺陷。所有受試者試驗(yàn)期間均未發(fā)生微栓塞及低氧血癥；炎癥反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)器械為2.5%（2/80），對照器械為3.8%（3/79），兩組無顯著性差異（P=0.681）。整體不良事件發(fā)生率兩組無顯著差異。兩組均未發(fā)生與研究用醫(yī)療器械相關(guān)的不良事件。實(shí)驗(yàn)室檢查及生命體征兩組基本均衡。

綜上，臨床評價資料符合技術(shù)審評要求。

四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定

（一）受益：體外循環(huán)是開展心血管外科手術(shù)的重要生命支持手段，氧合器是體外循環(huán)的核心裝置之一,該氧合器適用于體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調(diào)節(jié)血液溫度。

（二）風(fēng)險：該產(chǎn)品可能存在相關(guān)的不良事件，如氧合器使用過程中可能發(fā)生的不良事件：如炎癥反應(yīng)、微栓塞、低氧血癥等及手術(shù)相關(guān)不良事件等。

綜上，該產(chǎn)品臨床使用的受益大于風(fēng)險。

綜合評價意見?

該申報產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械項(xiàng)目，創(chuàng)新審查受理號CQTS2100123。申請人的注冊申報資料符合現(xiàn)行要求。

依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第739號）、《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令2021年第47號）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，僅對申請人提交的注冊申報資料進(jìn)行系統(tǒng)評價，申報產(chǎn)品符合安全性、有效性的要求，符合現(xiàn)有認(rèn)知水平，建議準(zhǔn)予注冊。

2022年9月22日

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