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擴(kuò)大5倍市場(chǎng)：FDA加速批準(zhǔn)首個(gè)HER2低表達(dá)乳腺癌靶向療法

日期:2022-08-11

近日，阿斯利康/第一三共宣布FDA提前批準(zhǔn)其ADC藥物Enhertu(fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，T-DXd，DS-8201)新適應(yīng)癥，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)(HER2-low)乳腺癌患者。

據(jù)悉，第一三共在7月25日宣布FDA授予該申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格，F(xiàn)DA此次通過實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審評(píng)(RTOR)和奧比斯計(jì)劃(Project Orbis)批準(zhǔn)DS-8201，比預(yù)定的日期提前了4個(gè)月。FDA指出，這是首個(gè)獲批用于HER2低表達(dá)乳腺癌亞型患者的療法，該亞型是新定義的HER2陰性乳腺癌亞型。

乳腺癌是全球最常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。在所有乳腺癌患者中，約半數(shù)的腫瘤為HER2低表達(dá)，其發(fā)生在激素受體(HR)陽(yáng)性和HR陰性疾病中。目前，接受內(nèi)分泌（激素）治療后出現(xiàn)進(jìn)展的HER2低表達(dá)HR陽(yáng)性腫瘤患者的治療選擇仍然有限。對(duì)于HR陰性患者，很少有效的靶向治療選擇。

而DS-8201是由阿斯利康和第一三共合作開發(fā)推廣的一種新型靶向HER2的ADC藥物。由人源化抗HER2 IgG1抗體、可裂解的GGFG四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（喜樹堿衍生物Dxd）組成，具備精準(zhǔn)靶向和高效低毒的雙重優(yōu)勢(shì)，主要藥理作用如下：

▲ DS-8201藥理作用??圖片來源：參考資料2

DS-8201在結(jié)構(gòu)和機(jī)制上具有的獨(dú)特屬性構(gòu)成其強(qiáng)大抗腫瘤活性的基礎(chǔ)，因而在HER2低水平下也顯示出細(xì)胞毒性，可廣泛覆蓋不同HER2表達(dá)水平的乳腺癌患者。

值得注意的是，此項(xiàng)批準(zhǔn)主要基于此前DESTINY-Breast04的III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)已在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(#ASCO22)年會(huì)的主席全體會(huì)議上公布并發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。DESTINY-Breast04 結(jié)果表明，DS-8201表現(xiàn)出優(yōu)于化療的無進(jìn)展生存期和總生存期獲益：

在HR+和總?cè)巳褐?，T-DXd組的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)分別為10.1和9.9個(gè)月，中位總生存期(mOS)分別為23.9和23.4個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組。

▲ 圖片來源：參考資料1

在HR-人群中，T-DXd組和TPC組的mPFS分別為8.5和2.9個(gè)月(HR=0.46)；T-DXd組和TPC組的mOS分別為18.2個(gè)月和8.3個(gè)月(HR=0.48)。

▲ 圖片來源：參考資料1

另外，在安全性方面，最常見的與治療相關(guān)的不良事件，T-DXd組為ILD/肺炎（8.2%），TPC組為外周感覺性神經(jīng)病變（2.3%）；最常見的與劑量降低相關(guān)的不良事件，T-DXd組為惡心和疲乏（4.6%），TPC組為中性粒細(xì)胞減少癥（14.0%）。

特殊藥物相關(guān)不良反應(yīng)，ILD/肺炎，T-DXd組和TPC組分別為12.1%和0.6%；左心室功能障礙，T-DXd組和TPC組分別為4.3%和0.5%。

▲ 圖片來源：參考資料1

綜合以上數(shù)據(jù)來看，DESTINY-Breast04研究達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)，所有亞組均能獲益，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

值得一提的是，第一三共/阿斯利康分別于6月22日和6月27日向歐洲藥品管理局(EMA)和日本藥監(jiān)局(PMDA)提交DS-8201治療HER2低表達(dá)（IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的上市申請(qǐng)，該申請(qǐng)已得到EMA確認(rèn)并由EMA人用藥品委員會(huì)(CHMP)開始科學(xué)審查程序。

HER2低表達(dá)乳腺癌治療策略

目前，“HER2低表達(dá)”乳腺癌患者在常限制于內(nèi)分泌治療或化療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗進(jìn)行輔助治療，且治療效果不佳。然而，一些新型靶向HER2的療法在“HER2低表達(dá)”乳腺癌中有明顯的療效。

首先，靶向HER2的ADC藥物。除了此次獲批的DS-8201，其他ADC藥物也正在如火如荼的開展。如樂普生物研發(fā)的ADC藥物MRG002，該藥物在臨床前研究中顯示對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌有效。目前，正在進(jìn)行II期研究，評(píng)估MRG002在HER2低表達(dá)乳腺癌中的安全性和抗腫瘤活性。

其次，抗HER2藥物成為乳腺癌治療的重要手段。一方面，研究者們正在研究針對(duì)低表達(dá)乳腺癌的新型抗HER2單克隆抗體，如margetuximab ，現(xiàn)已進(jìn)入II期臨床。另一方面，雙抗ZW25體內(nèi)研究顯示其在“HER2低表達(dá)”乳腺癌中具有抗腫瘤活性，目前該研究仍處于I期。

此外，針對(duì)HER2受體的疫苗也在研究中，特別是nelipepimut-S。I期和II期臨床試驗(yàn)顯示，任何水平的HER2表達(dá)（IHC1+、2+或3+）的患者在接種疫苗后都會(huì)產(chǎn)生對(duì)HER2的免疫力。目前，該III期試驗(yàn)并未直接證明接種疫苗對(duì)“HER2低表達(dá)”乳腺癌患者的無病生存期、總生存期和無癥狀復(fù)發(fā)生存期方面的臨床作用。

結(jié)語(yǔ)

“HER2低表達(dá)”乳腺癌是一種獨(dú)特的乳腺癌亞型，盡管在過去它被認(rèn)為是HER2陰性乳腺癌。有證據(jù)表明，與HER2陰性乳腺癌相比，“HER2低表達(dá)”亞型在分子基礎(chǔ)以及治療反應(yīng)方面具有特殊性，對(duì)于這種乳腺癌我們應(yīng)嘗試新型治療方法，期待HER2低表達(dá)有越來越多的臨床研究成果，為該類型乳腺癌患者提供更多的臨床治療方案。

參考資料

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