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Nature：阿茲海默癥的罪魁禍?zhǔn)拙谷皇歉腥荆?

日期:2020-11-06

Nature：阿茲海默癥的罪魁禍?zhǔn)拙谷皇歉腥荆?

本文轉(zhuǎn)載自“?Hanson臨床科研”

老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, AD）是在導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，并影響全球影響約5000萬(wàn)人的健康和生活。
與其他主要疾病不同的是，目前尚無(wú)批準(zhǔn)的任何療法來(lái)減緩或逆轉(zhuǎn)AD。
為了攻克AD，從1998年起至今，全球累計(jì)投入超過(guò)6000億美元的研發(fā)費(fèi)用。包括輝瑞、禮來(lái)、羅氏、默沙東、阿斯利康、默克等知名制藥公司，均在AD藥物研究中投入過(guò)巨額資金，但均宣布失敗或者不得不終止研究。
這些研發(fā)中最重要的治療靶點(diǎn)，是針對(duì)大腦中的β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊。
Aβ斑塊一直被認(rèn)為是導(dǎo)致AD的罪魁禍?zhǔn)?/span>。
Aβ本來(lái)是以孤立的分子存在，在人體的正常代謝中可以被降解。但是由于某些原因，Aβ逐漸聚集成團(tuán)，最后形成不能被有效清除的Aβ斑塊。同時(shí)，Aβ斑塊進(jìn)一步觸發(fā)免疫級(jí)聯(lián)應(yīng)答，引起神經(jīng)炎癥，并誘導(dǎo)產(chǎn)生tau蛋白纖維纏結(jié)。最后導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從影像學(xué)上直接看到的就是腦萎縮。

于是以清除Aβ為目標(biāo)的系列新藥被研發(fā)并頻頻開(kāi)始臨床試驗(yàn)。包括目前最有希望有效、也是目前幾乎唯一有希望獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物，Biogen（百?。┕镜?/span>人源單克隆抗體aducanumab，正是選擇性結(jié)合大腦的Aβ斑塊，讓小膠質(zhì)細(xì)胞將這些斑塊清除。
Aβ只是毒害大腦、引起癡呆的惡棍嗎？
德國(guó)的Alison Abbott于11月4日在Nature新聞版撰文，總結(jié)了感染與AD發(fā)病的系列高質(zhì)量研究，指出Aβ具有另外一個(gè)極其重要的作用：1，Aβ原本是幫助保護(hù)大腦抵抗外來(lái)感染的英雄；2，在抵抗感染的過(guò)程中，Aβ過(guò)度表達(dá)而成為難以清除且導(dǎo)致AD的Aβ斑塊。

來(lái)源：Nature?559，S4-S7（2018）。

如上圖所示，大腦中的微生物感染導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放，激活人體酶將淀粉樣蛋白前體剪接成淀粉樣蛋白（Aβ），Aβ聚集成團(tuán)以捕獲病原體，但同時(shí)也形成了難以清除的Aβ斑塊。
這不禁讓我想起了之前看過(guò)的一部電影：300。即“斯巴達(dá)三百勇士”。古希臘聯(lián)邦時(shí)代，斯巴達(dá)重裝武士是抵抗波斯大軍的主力之一，更在溫泉關(guān)一役中以少勝多，成為抗擊外敵的英雄。
但真實(shí)的歷史中，斯巴達(dá)人在希臘聯(lián)邦內(nèi)卻是惡棍。抵抗波斯人的戰(zhàn)役中，激發(fā)出越來(lái)越多、越來(lái)越強(qiáng)的斯巴達(dá)重裝勇士，逐漸成為其他希臘其他城邦的噩夢(mèng)；很多城邦遭受斯巴達(dá)人的壓迫，被斯巴達(dá)人殺害、或者成為斯巴達(dá)人的奴隸而被肆意奴役。
回到Aβ和AD。正如目前越來(lái)越多的證據(jù)顯示的，Aβ是大腦抵抗感染的英雄；但在抵抗感染過(guò)程中變得越來(lái)越多、越來(lái)越大的Aβ斑塊，卻成為了導(dǎo)致老年性癡呆的罪魁禍?zhǔn)住?/strong>
對(duì)于感染和AD的關(guān)系，Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱匿感染中及后續(xù)AD發(fā)展中的作用，還需要更多深入的研究。
但我們需要警惕的是，目前正在待批的第一個(gè)真正可以阻遏AD病情進(jìn)展的藥物，正是以清除Aβ為目標(biāo)的單抗。這種治療意味著，抗Aβ單抗在清除Aβ斑塊的同時(shí)，可能也會(huì)削弱人體對(duì)抗顱內(nèi)感染的防御系統(tǒng)。?
參考資料：

[1].Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?

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